Genetik der ADHS

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Die möglichen Zusammenhänge zwischen genetischen Faktoren und ADHS sind aktuell Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten. Momentan sind eine Reihe von Einzelnukleotid-Polymorphismen auf 14 bis 15 Genen bekannt, für die Zusammenhänge mit den beobachteten neurobiologischen Auffälligkeiten bestehen können.

Dieser Artikel setzt sich mit der Genetik der ADHS auseinander.

Für die Ätiopathogenese der ADHS wird ein genetisches Entstehungsmodell zu Grunde gelegt. Eine genetische Beteiligung an der Entstehung von ADHS wird vornehmlich durch Familien- sowie Zwillings- und Adoptionsstudien verteidigt,[1][2] allerdings bestehen auch angesichts der bisherigen molekulargenetischen Untersuchungen Hinweise darauf, dass Zusammenhänge zwischen den bisherigen neurobiologischen Befunden und bestimmten Genen bestehen können. Aktuell wird spekuliert, dass unabhängig davon, ob ADHS als abgegrenzte Störungskategorie oder in seinen drei Kerndimensionen gefasst wird, etwa 20 %[3] bzw. 60-90 % der endophänotypischen Varianz auf genetische Faktoren zurückgeführt werden können. Gesicherte Erkenntnisse, die auch kausale Aussagen über genaue genetische Zusammenhänge treffen lassen, liegen momentan jedoch noch nicht vor.

Molekulargenetische Forschung

Für bestimmte Allele in verschiedenen Genen wurden Assoziationen sowohl für ADHS, als auch für andere (oft komorbide) Störungen nachgewiesen, darunter unter anderem das Tourette-Syndrom, Depression, Phobien, Panikattacken, Abhängigkeitsverhalten oder Teilleistungsstörungen. Dies könnte die häufige Komorbidität dieser Störungen erklären.[4]

Zur Bestimmung genetischer Faktoren eines Phänotyps (zum Beispiel ADHS-Symptomen oder Auffälligkeiten in bildgebenden Untersuchungen des Gehirns) werden sogenannte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) angewandt, bei denen zunächst nur korrelative Zusammenhänge zwischen dem Allel und dem Phänotyp bestimmt werden können. Je nach Anforderungen kommen dabei unterschiedliche Methoden zum Einsatz. Für ADHS liegen einschlägige neurobiologische Befunde vor, weshalb überwiegend hypothesengeleitet untersucht wird. Dies bedeutet in der Praxis beispielsweise, dass eine Untersuchung an einem spezifischen Gen stattfindet, das für ein Protein codiert, von dem bekannt ist, dass es mit höherer Wahrscheinlichkeit an ADHS beteiligt sein könnte. Bei hypothesengeleiteten Untersuchungen werden Varianten von einem oder mehreren Kandidatengenen entweder im Fall-Kontroll-Design,[5] oder bei Geschwisterpaaren (sog. „Affected Sib Pairs“) oder Eltern und Kind (sog. „Trios“) mittels TDT (Transmission-Disequilibrium-Test)[6] durchgeführt. TDT beinhaltet die Erhebung der Weitergabe von Allelen heterozygoter und gesunder Eltern an ihre Kinder, bei Geschwisterpaaren werden jeweils die von beiden Geschwistern gemeinsam ererbten Allele bestimmt.[7] Bei beiden Verfahren kann man Auskunft darüber erhalten, ob ein Genotyp, ein Haplotyp oder ein Allel eines zuvor für den Versuch bestimmten Gens einen Teil der durch dieses Gen beeinflussten Varianz des Phänotyps erklärt.

Bisher wichtigste Befunde

Erste hypothesengeleitete Untersuchungen wurden in den 1990er Jahren durchgeführt, um charakteristische DNA-Polymorphismen aufzudecken. Dabei wurde sich gezielt auf Gene konzentriert, die dopaminerg codieren, da man aufgrund einschlägiger neurobiologischer Befunde und der Wirksamkeit von Methylphenidat bei ADHS von einem dopaminergen Zusammenhang ausgegangen war.[8] Dabei wurden vor allem die Kandidatengene Dopamin-D4-Rezeptor (DRD4-Gen) auf Chromosom 11p15.5 sowie das Dopamintransporter-Gen (SLC6A3/DAT1-Gen) auf Chromosom 5p15.3 untersucht. Auch aktuell handelt es sich bei SLC6A3 und DRD4 um die beiden Gene, die in Bezug auf potentielle ADHS-Assoziationen am intensivsten erforscht sind. In diesen wurden SNPs entdeckt, die möglicherweise an dem postulierten Dopamin-Reuptake beteiligt sein könnten, da etwa der präfrontale Cortex Rezeptoren und Liganden aufweist, für welche diese Gene codieren.[9]

Mittlerweile wurden einige hundert GWAS für ADHS durchgeführt, darunter auch hypothesenfreie. Dabei zeigten sich auch mögliche Assoziationen zwischen ADHS und Genen, die für zahlreiche andere Rezeptoren und Proteine codieren, darunter zum Beispiel das DDC-Gen (DOPA-Decarboxylase), das SNAP-25-Gen (Synaptosomal-Associated-Protein) und das COMT-Gen (Catechol-O-Methyltransferase) bzw. Genen, die auch mit häufigen Komorbiditäten assoziiert sind. Diese polygene Konstellation könnte erklären, weshalb es Methylphenidat-Non-Responder gibt und weshalb manche Patienten besser auf eine medikamentöse Kombinationsbehandlung ansprechen.

Bisherige Erkenntnisse molekulargenetischer Studien

Die bisherigen Ergebnisse genetischer Assoziationsstudien können auf (korrelative) Beziehungen zwischen genetischen SNPs und ADHS schließen lassen. Aufgrund geringer Fallzahlen verfügen die einzelnen Untersuchungen jedoch sehr häufig nicht über eine hinreichende statistische Power, mit der Konsequenz falsch-positiver und falsch-negativer Ergebnisse. Deutlich wird dies an inkonsistenten Studienergebnissen, wie in der untenstehenden Tabelle ersichtlich ist. Genauere Erkenntnisse werden erst nach langer Zeit durch Meta-Analysen möglich.

Konkrete Aussagen über kausale Zusammenhänge zwischen bestimmten Genen oder Allelen und einem bestimmten Endophänotyp (wie etwa dem postulierten Dopamindefizit) lassen sich momentan noch nicht mit Sicherheit treffen. Die bisherigen Befunde liefern aber Hinweise, dass es Assoziationen zwischen bestimmten Allelen mehrerer Gene und ADHS sowie bestimmten anderen Störungen (welche häufig Komorbiditäten sind) geben könnte,[10] sodass ein polygenes Erklärungsmodell vorgeschlagen wird, bei dem mehrere gestörte Gene zusammenwirken.[11]

Zur Gewinnung genauerer Erkenntnisse wird momentan von verschiedenen Konsortien (erfolgreich) versucht, ausreichend große Stichproben (>1000 Patienten) zu rekrutieren. Mit Hilfe neuer Technologien (zum Beispiel Next Generation Sequencing)[12] können dann in kurzer Zeit große Mengen an SNP-Markern untersucht werden.

Kandidatengene

Im Folgenden sind die aktuell bedeutsamsten Gene aufgeführt, für die im Rahmen von Assoziationsstudien Variationen identifiziert wurden, die gemeinsam mit (überwiegend nach DSM-IV diagnostizierter) ADHS auftreten. Bisherige Studien zu diesen und weiteren Genen werden seit 2011 von einer Arbeitsgruppe des Bioinformatics Team[13] an der Pekinger UCAS unter der Leitung von Wang als Metadatensätze veröffentlicht.[14] Die Aktualität bezieht sich also stets auf Wang et al.

HUGO-Symbol Name/Alias Genlocus Anzahl SNPs Anzahl Studien davon r signifikant davon r nicht signifikant Postulierte Beziehung zu ADHS
SLC6A3 Dopamintransporter 5p15.3 80 70[15] 43 26 Mögl. Produktion eines abnorm effizienten DAT; mögl. Dichteerniedrigung des Dopamintransporters[16]
DRD4 Dopaminrezeptor-D4 11p15.5 8 67[17] 49 18 Mögl. Produktion eines subsensitiven Dopaminrezeptors[18], mögl. postsynaptischer Funktionsverlust
COMT Catechol-O-Methyltransferase 22q11.21 34 25[19] 5 20 Mögl. Beeinträchtigung des enzymatischen Abbaus von Dopamin und Noradrenalin[20]
SLC6A4 Serotonintransporter 17q11.2 28 25[21] 13 12 Mögl. Störung der Serotoninsynthese[22]
DRD5 Dopaminrezeptor-D5 4p16.1 1 22[23] 14 6 Mögl. Beziehung zum kombinierten und unaufmerksamen Subtyp
DBH Dopamin-β-Hydroxylase 9q34 45 20[24] 11 9 Mögl. Beeinträchtigung des Katecholaminstoffwechsels[25]
MAO-A Monoaminooxidase Xp11.4-p11.3 55 20[26] 13 7 X-chromosomale Übertragung verhindert Kompensation von SNP durch zweites Gen beim männlichen Geschlecht → Überwiegen des männlichen Geschlechts bei ADHS?[27]
SNAP25 Synaptosomal-Associated-Protein 20p12-p11.2 117 18[28] 13 5
SLC6A2 Noradrenalintransporter 16q12.2 113 16[29] 10 5 Mögl. erhöhte Vulnerabilität bei pränatalem Tabakkonsum, mögl. Beziehung zum hyperaktiv-impulsiven Subtyp[30]
BDNF Neurotrophin 11p14.1 30 14[31] 8 6
HTR1B Serotoninrezeptor-1B 6q13 18 13[32] 5 8 Mögl. serotonerge Beteiligung[33]
HTR2A Serotoninrezeptor-2A 13q14-q21 65 12[34] 6 6 Mögl. serotonerge Beteiligung[35]
DRD2 Dopaminrezeptor-D2 11q22-q23 47 10[36] 3 7 Mögl. Korrelation zwischen Durchblutungssteigerung im Gehirn und DRD2-Rezeptorendichte bei Gabe von Methylphenidat[37]
TPH-2 Tryptophanhydroxylase 12q15 152 10[38] 7 3
ADRA2A α-2-Adrenozeptor 10q24-q26 2 7[39] 2 4 Mögl. Zusammenhang zwischen G/G-Genotyp und Non-Response auf Methylphenidat hinsichtlich Aufmerksamkeitsstörung;[40] mögl. noradrenerge Beteiligung.[41]
DDC DOPA-Decarboxylase 7p11 98 6[42] 5 1 Mögl. Störung der Synthese von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin[43]
MAO-B Monoaminooxidase-B Xp11.4-p11.3 43 6[44] 2 4
TPH-1 Tryptophanhydroxylase-1 11p15.3-p14 27 6[45] 2 4
HTR2C Serotoninrezeptor-2C Xq24 208 5[46] 2 3
DRD1 Dopaminrezeptor-D1 5q34-q35 17 8[47] 5 3 Mögl. Beziehungen zu den Symptomen der Unaufmerksamkeit sowie Abhängigkeitsverhalten[48]
DRD3 Dopaminrezeptor-D3 3q13.3 40 8[49] 1 7 Mögl. Beziehungen zu Hyperaktivität[50]
CHRNA4 Nikotinischer Acetylcholinrezeptor 20 8 7[51] 4 3
TH Tyrosinhydroxylase 11p15.5 6 7[52] 2 5

ADHS als genetische Prädisposition

Hypothese der Gen-Umwelt-Interaktion (GxE)

Studien haben aufzeigen können, dass zum Beispiel ein unterstützend oder liebevoll zuwendend erlebtes soziales Umfeld selbst bei Patienten mit einer ungünstigen Gen-Umwelt-Konstellation das Risiko psychischer Erkrankungen vermindern kann. Zuverlässige Prognosen allein aufgrund einer ungünstigen genetischen Veranlagung sind nach diesem Paradigma unwahrscheinlich.

Für die Entstehung von ADHS besteht die Grundannahme, dass ein direkter kausaler Konnex zwischen dem vorliegenden Genotyp und der Ausprägung der Störung herstellbar ist. Dass bei psychiatrischen Störungen generell, so auch bei ADHS, jedoch wahrscheinlich auch von einer Interaktion zwischen genetischen und Umweltfaktoren ausgegangen werden kann, konnten neben Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien[53][54] mittlerweile auch molekulargenetische Untersuchungen aufzeigen.

So konnten Thapar et al. für ADHS-Patienten mit einem funktionellen COMT-Polymorphismus (COMT-Val158Met) einen modulierenden Effekt dieses SNP auf die Entwicklung antisozialen Verhaltens bei einem niedrigen Geburtsgewicht ermitteln.[55] Eine Replikationsstudie von Caspi et al. konnte diese Befunde bestätigen.[56]

Andere Untersuchungen konnten weitere potentielle GxE aufzeigen, zum Beispiel von Kahn[57], Brookes[58] und Neuman[59] für Polymorphismen auf dem SLC6A3-Gen und pränatalen Alkohol- und Tabakkonsum, sowie Laucht[60] für ungünstige psychosoziale Bedingungen und Polymorphismen auf demselben Gen.

Für DRD4-Polymorphismen fand Bakermans-Kranenburg potentielle GxE für mangelnde mütterliche Zuwendung[61], Propper für fehlende väterliche Zuwendung.[62]

Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass solche pathogenetischen Modelle stark simplifiziert sind.[63] So werden in den Arbeiten beispielsweise weder mögliche Gen-Umwelt-Korrelationen (rGE), noch mögliche Gen-Gen-Interaktionen zwischen dem Kandidatengen und anderen genetischen Markern berücksichtigt. Darüber hinaus handelt es sich meist vor allem durch eine Aufteilung zu multiplen Subgruppen um niedrige Fallzahlen.

Hypothese der Gen-Umwelt-Korrelation (rGE)

Die Gen-Umwelt-Korrelation beschreibt den Einfluss der genetischen Komponente auf die Gestaltung der Umwelt. Wenn beispielsweise ein Allel, das mit dem Persönlichkeitsmerkmal „Impulsivität“ assoziiert ist, hohe Werte für Impulsivität erzielt, wird der Betroffene leicht in Konflikte in Beziehungen geraten und somit vermehrt negative Ereignisse erfahren. Bei ADHS-Betroffenen könnte nach diesem Paradigma von einer hochgradigen Gen-Umwelt-Korrelation ausgegangen werden → siehe auch: ADHS-Teufelskreis.

Düstere Prognose aufgrund eines „genetischen Determinismus?“

Das Krankheitsrisiko muss nicht unabänderlich von genetischen und traumatischen Kindheitsfaktoren abhängen und bestimmt sein. So haben zum Beispiel Kaufman et al. zeigen können, dass ein unterstützend erlebtes soziales Umfeld selbst bei Patienten mit einer ungünstigen Gen-Umwelt-Konstellation eine deutliche Risikoreduktion im Bezug auf depressive Störungen bewirken kann.[64]

Darüber hinaus wird aktuell auch untersucht, inwiefern die Aktivität von Genen im Sinne der Epigenetik veränderbar ist und welche Bedeutung dies für ADHS haben kann.[65]

Kritik

Aussagekraft bisheriger Untersuchungsergebnisse

Die bisherigen Ergebnisse molekulargenetischer Untersuchungen sind noch nicht zahlreich und sind, wie bei dieser Art von Untersuchung momentan üblich, divergierend. Aktuell lassen sich noch keine gesicherten Aussagen über einen Zusammenhang zwischen neurobiologischen und genetischen Befunden treffen.[66] Nur etwa 5 % der genetischen Verhaltensvarianz ließen sich durch die bisherigen Befunde erklären und oftmals finden sich entsprechende Abweichungen auch in der Kontrollgruppe, sodass Belege für eine ADHS-Spezifität noch ausstehend sind. Die Arbeiten momentan intensiv rekrutierender Forschungskonsortien werden in Zukunft vermutlich genauere Zusammenhänge sichern oder ausschließen können.

Krankheit oder genetische Normvariante?

Auch mit einer sich verdichtenden Datenlage zu genetischen Bedingungen der ADHS darf weiterhin hinterfragt werden, wo genau ein Cut-Off definiert werden soll, ab dem ein Verhalten nicht mehr als normal gilt, bzw. ab dem ein Mensch durch die positive Stellung einer Diagnose als „psychisch gestört“ gilt, und damit letztlich auch eine Ettikettierung erfährt. Die Normalverteilung des Ausmaßes der ADHS-Verhaltensvarianz (ADHS-Symptome sind kategorial gesehen in der gesamten Bevölkerung vorhanden) macht eine solche dimensionale Abgrenzung letztlich erforderlich. So kann zum Beispiel ein Kind noch als „sehr lebhaft“ eingestuft werden, während ein anderes Kind mit vergleichbarem Phänotyp eine ADHS-Diagnose erhält.[67] Gleichwohl können auch bereits das verwenedete Diagnosemanual[68] oder die kulturell bedingte Verhaltenstoleranz entscheidend dafür sein, ob die Diagnose ADHS gestellt wird. Gemäß dieses Paradigmas würde zum Beispiel einem Kind, das in Deutschland aufwächst, wahrscheinlicher eine positive ADHS-Diagnose gestellt, als demselben Kind, wenn es in Italien untersucht wird, obwohl bei dem Kind ein ADHS-Genotyp vorhanden ist - das heißt, obwohl das Kind nach genetischen Befunden ADHS hat.

Bezugnehmend auf diese Problematik postuliert der US-amerikanische Journalist und Autor Thom Hartmann das Paradigma, dass es sich bei ADHS nicht um eine psychische Störung oder Krankheit handelt, sondern um eine genetische Normvariante. Dem stünden jedoch eine erheblich höhere genetische Komorbidität und Vulnerabilität für (andere) Erkrankungen gegenüber.

Siehe auch

Weblinks

Molekulargenetische Forschung

Sonstiges

Studien und wissenschaftliche Publikationen

Weitere interessante Artikel

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Einzelnachweise

  1. Faraone SV, Biederman J: Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 1998; 44 (10):951-58.
  2. Thapar A, Holmes J, Poulton K, Harrington R: Genetic basis of attention deficit and hyperactivity. Br J Psychiatry 1999; 174: 105-11
  3. Lauth, G., Minsel, W.-R.: „ADHS bei Erwachsenen“, S. 27.
  4. Krause, J. & Krause, K.-H. (2009). ADHS im Erwachsenenalter. (3. Aufl.). Stuttgart, New York: Schattauer.
  5. https://de.wikipedia.org/wiki/Fall-Kontroll-Studie
  6. https://en.wikipedia.org/wiki/Transmission_disequilibrium_test
  7. vgl. https://www.genetikum.de/de/genetikum/Infothek/infothek_detail.php?oid=224&p=6&dtl=adhs+-+das+aufmerksamkeitsdefizit+bei+kindern+aus+genetischer+sicht&all=1
  8. Krause, J. & Krause, K.-H. (2009). ADHS im Erwachsenenalter. (3. Aufl.). Stuttgart, New York: Schattauer.
  9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10654656
  10. Krause, J. & Krause, K.-H. (2009). ADHS im Erwachsenenalter. (3. Aufl.). Stuttgart, New York: Schattauer.
  11. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N et al. Comparison of the role of dopamine, serotonine, and noradrelanine genes in ADHD, ODD and conduct disorder: Multivariate regression analysis of 20 genes. Clin Genet 2000; 57: 178-196.
  12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3245028/
  13. http://bioinfo.psych.ac.cn/EN/index.jsp
  14. Zhang, L., Chang, S., Li, Z., Zhang, K., Du, Y., Ott, J. and Wang, J. (2012) ADHDgene: a genetic database for attention deficit hyperactivity disorder. Nucleic Acids Res, 40, D1003-1009.
  15. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=SLC6A3#study
  16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10654656
  17. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=DRD4#study
  18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10654656
  19. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=COMT#study
  20. https://edoc.ub.uni-muenchen.de/5941/1/Stitzinger_Johannes.pdf
  21. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=SLC6A4#study
  22. http://www.adhd-institute.com/expert-scientific-insight/scientific-insight/serotonin-transporter-gene-methylation-status-may-be-associated-with-adhd-symptoms-in-children/
  23. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=DRD5#study
  24. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=DBH#study
  25. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N et al. Comparison of the role of dopamine, serotonine, and noradrelanine genes in ADHD, ODD and conduct disorder: Multivariate regression analysis of 20 genes. Clin Genet 2000; 57: 178-196.
  26. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=MAOA#study
  27. Krause, J. & Krause, K.-H. (2009). ADHS im Erwachsenenalter. (3. Aufl.). Stuttgart, New York: Schattauer.
  28. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=SNAP25#study
  29. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=SLC6A2#study
  30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23185385
  31. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=BDNF#study
  32. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=HTR1B#study
  33. goo.gl/T0ULPH
  34. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=HTR2A#study
  35. goo.gl/T0ULPH
  36. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=DRD2#study
  37. Krause, J. & Krause, K.-H. (2009). ADHS im Erwachsenenalter. (3. Aufl.). Stuttgart, New York: Schattauer.
  38. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=TPH2#study
  39. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=ADRA2A#study
  40. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18200436
  41. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N et al. Comparison of the role of dopamine, serotonine, and noradrelanine genes in ADHD, ODD and conduct disorder: Multivariate regression analysis of 20 genes. Clin Genet 2000; 57: 178-196.
  42. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=DDC#study
  43. Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N et al. Comparison of the role of dopamine, serotonine, and noradrelanine genes in ADHD, ODD and conduct disorder: Multivariate regression analysis of 20 genes. Clin Genet 2000; 57: 178-196.
  44. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=MAOB#study
  45. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=TPH1#study
  46. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=HTR2C#study
  47. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=DRD1#study
  48. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14569274
  49. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=DRD3#study
  50. https://www.wikigenes.org/e/ref/e/11864723.html
  51. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=CHRNA4#study
  52. http://adhd.psych.ac.cn/geneDetail.do?name=TH
  53. Kendler KS, Kessler RC, Walters EE, MacLean C, Neale MC, Heath AC, Eaves LJ. Stressful life events, genetic liability,and onset of an episode of major depression in women. Am J Psychiatry 1995; 152:833–42
  54. Wahlberg KE, Wynne LC, Oja H, Keskitalo P, Pykalainen L, Lahti I, Moring J, Naarala M, Sorri A, Seitamaa M, Laksy K, Kolassa J, Tienari P. Gene-environment interaction in vulnerability to schizophrenia: findings from the Finnish Adoptive Family Study of Schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154: 355–62.
  55. 26. Thapar A, Langley K, Fowler T, Rice F, Turic D, Whittinger N, Aggleton Bree M, Owen M, O’Donovan M. Catechol O methyltransferase gene variant and birth weight predict early-onset antisocial behavior in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1275-8
  56. Caspi A, Langley K, Milne B, Moffitt TE, O’Donovan M, Owen MJ, Polo Tomas M, Poulton R, Rutter M, Taylor A, Williams B, Thapar A. A replicated molecular genetic basis for subtyping antisocial behavior in children with attention deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 203–10.
  57. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915833
  58. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16894395
  59. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17157268
  60. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17485610
  61. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16770765
  62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17680609
  63. http://www.kup.at/kup/pdf/8703.pdf
  64. Kaufman J, Yang BZ, Douglas-Palumberi H, Houshyar S, Lipschitz D, Krystal JH, Gelernter J. Social supports and serotonin transporter gene moderate depression in maltreated children. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 17316–21
  65. bspw. https://www.diagenode.com/news/epigenetic-adhd
  66. http://pasde0deconduite.org/IMG/pdf/Gonon-TINS-2009.pdf
  67. https://www.genetikum.de/de/genetikum/Infothek/infothek_detail.php?oid=224&p=6&dtl=adhs+-+das+aufmerksamkeitsdefizit+bei+kindern+aus+genetischer+sicht&all=1
  68. Michael Fitzgerald; Mark Bellgrove; Michael Gill (30 April 2007). Handbook of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. John Wiley & Sons. p. 270. ISBN 978-0-470-03215-2.