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SNAP25

Aus ADHSpedia

Beim SNAP25 (auch bekannt als SNAP-25 oder Synaptosomal-associated-Protein-25-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 20. Im Genlocus 20p12.2 kodiert es für das Protein SNAP-25 (synaptosomal-associated protein of 25 kDa), einen zentralen Baustein der Freisetzung von Neurotransmittern aus Nervenzellen. Seit ein hyperaktiver Mausstamm mit verminderter SNAP-25-Bildung beschrieben wurde, wird SNAP25 als Kandidatengen für ADHS erforscht. Während Metaanalysen kleine, aber replizierte Zusammenhänge mit der Störung ergaben, fiel das Gen in den großen genomweiten Assoziationsstudien nicht auf.

Gen und Genprodukt

SNAP-25 ist ein Protein der präsynaptischen Zellmembran, das in hoher Menge und weitgehend spezifisch in Nervenzellen gebildet wird. Es ist für die Verschmelzung synaptischer Vesikel mit der Zellmembran und damit für die Freisetzung von Neurotransmittern unerlässlich.[1] Gemeinsam mit Syntaxin und Synaptobrevin (VAMP) bildet es den sogenannten SNARE-Komplex, die Kernmaschinerie dieser Vesikelfusion.[2][3]

Seltene, neu entstandene (de novo) Varianten im SNAP25 verursachen eine schwere Entwicklungsstörung, deren Kernsymptome eine Intelligenzminderung und meist vor dem zweiten Lebensjahr beginnende epileptische Anfälle sind.[4]

Tiermodell: die Coloboma-Maus

Ausgangspunkt der ADHS-Forschung zu SNAP25 war der Mausstamm coloboma. Hess und Kollegen wiesen 1992 nach, dass diesen Tieren durch eine Deletion auf Chromosom 2 eine Kopie des Snap-Gens fehlt und SNAP-25-mRNA und -Protein um die Hälfte vermindert sind. Die Mäuse zeigten eine ausgeprägte spontane Hyperaktivität mit mehr als dreifacher Bewegungsaktivität gegenüber Kontrolltieren.[5] Die Deletion umfasst neben Snap weitere Gene. Dass die Hyperaktivität dennoch auf den SNAP-25-Mangel zurückgeht, zeigte ein Kreuzungsexperiment, in dem sich die Bewegungsaktivität nach Einbringen eines SNAP-25-Transgens normalisierte.[6]

Amphetamin verminderte die Aktivität der Coloboma-Mäuse, während es Kontrolltiere aktivierte; Methylphenidat steigerte die Aktivität beider Gruppen.[6] Neurochemisch fand sich eine selektiv im dorsalen Striatum verminderte calciumabhängige Dopaminfreisetzung.[2]

Genetische Varianten

Barr et al. identifizierten im 3'-untranslatierten Bereich (3'-UTR) des Gens vier Sequenzvarianten.[7] Im Mittelpunkt späterer Studien standen zwei nur vier Basen voneinander entfernte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP), MnlI (T1065G, rs3746544) und DdeI (T1069C, rs1051312), deren Namen auf die zu ihrem Nachweis verwendeten Restriktionsenzyme zurückgehen.[8][9] Beide liegen in Bindungsstellen mehrerer microRNAs.[10] Daneben wurden zahlreiche weitere SNP untersucht.

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

In der ersten Untersuchung an 97 Kernfamilien erbten die betroffenen Kinder bestimmte Haplotypen der beiden 3'-UTR-SNP häufiger, als zufällig zu erwarten war.[7] An 93 irischen Familien beobachteten Brophy et al. eine bevorzugte Übertragung eines DdeI-Allels, allerdings eines anderen als in der kanadischen Ausgangsstudie.[1] Weitere positive Befunde betrafen mehrere SNP und Haplotypen in einer klinischen Stichprobe von 188 Betroffenen.[11] Von 61 SNP, die an 229 Familien untersucht wurden, war nur einer nominell signifikant assoziiert; er steht in engem Kopplungsungleichgewicht mit MnlI und DdeI, und die Assoziation war bei Kindern mit zusätzlicher Depression am deutlichsten.[12] In einer deutschen Familienstichprobe wurden Varianten der Promotorregion und des achten Introns nicht bevorzugt übertragen.[13]

Mehrere frühe Studien führten die Assoziation vor allem auf vom Vater weitergegebene Allele zurück und vermuteten eine genomische Prägung (imprinting).[14][11] Eine Untersuchung an 291 Trios fand für SNAP25 und vier weitere Kandidatengene jedoch keine bevorzugte väterliche Übertragung.[15]

Hawi und Mitarbeiter fanden 2013 an 339 Trios eine Assoziation mit dem A-Allel des SNP rs362990 (Odds Ratio, OR 1,5). In Hirngewebe von 89 verstorbenen Erwachsenen ohne ADHS ging dieses Allel mit einer geringeren SNAP25-Expression im unteren Stirnhirn (Gyrus frontalis inferior) einher, einer für Aufmerksamkeit und Hemmungskontrolle wichtigen Region.[16]

Metaanalysen

Belastbarere Aussagen als die meist kleinen Einzelstudien erlauben Metaanalysen.

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Gizer et al. 2009[17] rs3746544, rs1051312, rs362987, rs363006 signifikante Assoziation nur für rs3746544,[18] wobei die Studien signifikant heterogen waren
Forero et al. 2009[19] rs3746544 als eine von acht häufigen Varianten aus fünf Kandidatengenen einzige signifikante Assoziation der Untersuchung für rs3746544: T-Allel OR 1,15 (95 % KI 1,01–1,31), p = 0,028
Ye et al. 2016[10] rs3746544, rs1051312 (6 Studien, 715 Fälle, 655 Kontrollen) für rs3746544 insgesamt kein Zusammenhang, nur in asiatischen Stichproben (G-Allel OR 0,70); für rs1051312 OR 3,66 beim Genotyp C/C gegenüber T/T
Liu et al. 2017[20] sechs SNP (10 familienbasierte, 4 Fall-Kontroll-Studien) nur rs3746544 signifikant (OR 1,14; p = 0,010), keine Assoziation für rs8636, rs362549 und rs362998

Die gepoolten Effekte für rs3746544 liegen bei Odds Ratios um 1,15. Auch die Richtung des Zusammenhangs ist nicht einheitlich. Zwei Metaanalysen weisen das T-Allel als Risikoallel aus, bei türkischen Erwachsenen mit ADHS war dagegen das G-Allel häufiger.[8]

Erwachsenenalter

Für die persistierende ADHS ist die Datenlage dünn. Eine vergleichende Übersicht ordnete SNAP25 einer Gruppe von Genen der Nervenzellentwicklung und des Neuritenwachstums zu, die vor allem bei Erwachsenen mit ADHS auffielen.[18] Einzelbefunde betreffen höhere Symptomwerte bei Trägern des C/C-Genotyps von rs8636, die sich nur bei Erwachsenen, nicht bei Kindern zeigten,[21] sowie bei 990 Erwachsenen einen Zusammenhang von rs3746544 mit Hyperaktivität-Impulsivität, der für Unaufmerksamkeit nicht bestand.[22]

Genomweite Untersuchungen

Die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) mit bis zu 38.691 Betroffenen und 186.843 Kontrollpersonen ergaben auf dem Chromosomenabschnitt von SNAP25 keinen genomweit signifikanten Locus.[23][24][25] Die 2019 erstmals gefundenen Loci stimmten überwiegend nicht mit den zuvor vorgeschlagenen Kandidatengenen überein.[23]

Befunde aus Neuropsychologie und Bildgebung

In einer Bevölkerungsstichprobe von 330 Kindern und jungen Erwachsenen war der SNP rs363039 mit der Kapazität des Arbeitsgedächtnisses assoziiert. Der Befund bestätigte sich an 88 Vierjährigen, und der Genotyp wirkte sich auf graue Substanz und Aktivität im hinteren Gyrus cinguli aus.[26] Bei 87 koreanischen Kindern mit ADHS machten Träger des T/T-Genotyps von rs3746544 im Daueraufmerksamkeitstest mehr Auslassungsfehler.[27]

Pharmakogenetik

In einer Methylphenidat-Studie an 81 Vorschulkindern war die Hauptauswertung negativ; Sekundäranalysen ergaben aber Zusammenhänge der beiden 3'-UTR-SNP mit dem Ansprechen und mit Nebenwirkungen wie Tics und Reizbarkeit.[9] Eine Folgestudie derselben Arbeitsgruppe an 82 Kindern und Jugendlichen fand keine Effekte von SNAP25.[28] Koreanische Kinder mit dem G/G-Genotyp von rs3746544 sprachen seltener gut auf retardiertes Methylphenidat an als Träger der Genotypen T/T und T/G (33,3 % gegenüber 74,7 % bzw. 72,5 %).[29] Bei Erwachsenen (164 Patienten) fand sich kein Zusammenhang mit dem Ansprechen.[30]

Die bisher umfangreichste pharmakogenetische Metaanalyse bezog SNAP25 nicht ein, weil nur zwei Studien vorlagen, die beide keinen signifikanten Effekt ergeben hatten.[31] Einen klinisch nutzbaren Gentest für die Wahl des Medikaments gibt es nicht.[32]

Potentielle Komorbidität

  • Für Schizophrenie fand eine Arbeitsgruppe um Carroll Zusammenhänge mit rs3746544 (OR 1,26), allerdings mit dem jeweils anderen Allel als bei ADHS.[33] Eine chinesische Studie mit Metaanalyse bestätigte den Zusammenhang mit Schizophrenie (OR 1,21) und fand außerdem eine Assoziation mit Depression.[3]
  • Bei 46 Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung gingen SNAP25-Varianten mit niedrigeren kognitiven Werten einher.[34]
  • Mit der Parkinson-Krankheit war eine ADHS-Kandidatenvariante im SNAP25 bei 5333 Erkrankten und 12.019 Kontrollpersonen nicht assoziiert.[35]

Einordnung

Mit der Coloboma-Maus gibt es für SNAP25 ein Tiermodell, in dem die Hyperaktivität auf einen Mangel an SNAP-25 zurückgeht. Beim Menschen sind Assoziationen kleiner Effektstärke repliziert worden,[36] und für Träger eines Risikoallels gibt es Hinweise auf eine verminderte Expression des Gens.[16] Die Ergebnisse sind jedoch zwischen den Studien heterogen, und auch das Risikoallel ist nicht in allen Studien dasselbe.[17] Ob häufige SNAP25-Varianten ursächlich zur ADHS beitragen, ist noch offen.

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Brophy K, Hawi Z, Kirley A, Fitzgerald M, Gill M. Synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): evidence of linkage and association in the Irish population. Mol Psychiatry. 2002;7(8):913–917. doi:10.1038/sj.mp.4001092
  2. ↑ 2,0 2,1 Wilson MC. Coloboma mouse mutant as an animal model of hyperkinesis and attention deficit hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(1):51–57. doi:10.1016/s0149-7634(99)00064-0
  3. ↑ 3,0 3,1 Wang Q, Wang Y, Ji W et al. SNAP25 is associated with schizophrenia and major depressive disorder in the Han Chinese population. J Clin Psychiatry. 2015;76(1):e76–e82. doi:10.4088/JCP.13m08962
  4. ↑ Klöckner C, Sticht H, Zacher P et al. De novo variants in SNAP25 cause an early-onset developmental and epileptic encephalopathy. Genet Med. 2021;23(4):653–660. doi:10.1038/s41436-020-01020-w
  5. ↑ Hess EJ, Jinnah HA, Kozak CA, Wilson MC. Spontaneous locomotor hyperactivity in a mouse mutant with a deletion including the Snap gene on chromosome 2. J Neurosci. 1992;12(7):2865–2874. doi:10.1523/JNEUROSCI.12-07-02865.1992
  6. ↑ 6,0 6,1 Hess EJ, Collins KA, Wilson MC. Mouse model of hyperkinesis implicates SNAP-25 in behavioral regulation. J Neurosci. 1996;16(9):3104–3111. doi:10.1523/JNEUROSCI.16-09-03104.1996
  7. ↑ 7,0 7,1 Barr CL, Feng Y, Wigg K et al. Identification of DNA variants in the SNAP-25 gene and linkage study of these polymorphisms and attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2000;5(4):405–409. doi:10.1038/sj.mp.4000733
  8. ↑ 8,0 8,1 Herken H, Erdal ME, Kenar AN et al. Association of SNAP-25 Gene Ddel and Mnll Polymorphisms with Adult Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Psychiatry Investig. 2014;11(4):476–480. doi:10.4306/pi.2014.11.4.476
  9. ↑ 9,0 9,1 McGough J, McCracken J, Swanson J et al. Pharmacogenetics of methylphenidate response in preschoolers with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45(11):1314–1322. doi:10.1097/01.chi.0000235083.40285.08
  10. ↑ 10,0 10,1 Ye C, Hu Z, Wu E et al. Two SNAP-25 genetic variants in the binding site of multiple microRNAs and susceptibility of ADHD: A meta-analysis. J Psychiatr Res. 2016;81:56–62. doi:10.1016/j.jpsychires.2016.06.007
  11. ↑ 11,0 11,1 Mill J, Richards S, Knight J et al. Haplotype analysis of SNAP-25 suggests a role in the aetiology of ADHD. Mol Psychiatry. 2004;9(8):801–810. doi:10.1038/sj.mp.4001482
  12. ↑ Kim JW, Biederman J, Arbeitman L et al. Investigation of variation in SNAP-25 and ADHD and relationship to co-morbid major depressive disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B(6):781–790. doi:10.1002/ajmg.b.30522
  13. ↑ Renner TJ, Walitza S, Dempfle A et al. Allelic variants of SNAP25 in a family-based sample of ADHD. J Neural Transm (Vienna). 2008;115(2):317–321. doi:10.1007/s00702-007-0840-3
  14. ↑ Kustanovich V, Merriman B, McGough J et al. Biased paternal transmission of SNAP-25 risk alleles in attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2003;8(3):309–315. doi:10.1038/sj.mp.4001247
  15. ↑ Kim JW, Waldman ID, Faraone SV et al. Investigation of parent-of-origin effects in ADHD candidate genes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B(6):776–780. doi:10.1002/ajmg.b.30519
  16. ↑ 16,0 16,1 Hawi Z, Matthews N, Wagner J et al. DNA variation in the SNAP25 gene confers risk to ADHD and is associated with reduced expression in prefrontal cortex. PLoS One. 2013;8(4):e60274. doi:10.1371/journal.pone.0060274
  17. ↑ 17,0 17,1 Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  18. ↑ 18,0 18,1 Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  19. ↑ Forero DA, Arboleda GH, Vasquez R, Arboleda H. Candidate genes involved in neural plasticity and the risk for attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of 8 common variants. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(5):361–366. PMID 19721846.
  20. ↑ Liu YS, Dai X, Wu W et al. The Association of SNAP25 Gene Polymorphisms in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: a Systematic Review and Meta-Analysis. Mol Neurobiol. 2017;54(3):2189–2200. doi:10.1007/s12035-016-9810-9
  21. ↑ Salatino-Oliveira A, Akutagava-Martins GC, Bruxel EM et al. NOS1 and SNAP25 polymorphisms are associated with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder symptoms in adults but not in children. J Psychiatr Res. 2016;75:75–81. doi:10.1016/j.jpsychires.2016.01.010
  22. ↑ Bidwell LC, Gray JC, Weafer J et al. Genetic influences on ADHD symptom dimensions: Examination of a priori candidates, gene-based tests, genome-wide variation, and SNP heritability. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017;174:458–466. doi:10.1002/ajmg.b.32535
  23. ↑ 23,0 23,1 Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  24. ↑ Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  25. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  26. ↑ Söderqvist S, McNab F, Peyrard-Janvid M et al. The SNAP25 gene is linked to working memory capacity and maturation of the posterior cingulate cortex during childhood. Biol Psychiatry. 2010;68(12):1120–1125. doi:10.1016/j.biopsych.2010.07.036
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  28. ↑ McGough JJ, McCracken JT, Loo SK et al. A candidate gene analysis of methylphenidate response in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(12):1155–1164. doi:10.1097/CHI.0b013e3181bc72e3
  29. ↑ Song J, Kim SW, Hong HJ et al. Association of SNAP-25, SLC6A2, and LPHN3 with OROS methylphenidate treatment response in attention-deficit/hyperactivity disorder. Clin Neuropharmacol. 2014;37(5):136–141. doi:10.1097/WNF.0000000000000045
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  31. ↑ Myer NM, Boland JR, Faraone SV. Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry. 2018;23(9):1929–1936. doi:10.1038/mp.2017.234
  32. ↑ Elsayed NA, Yamamoto KM, Froehlich TE. Genetic Influence on Efficacy of Pharmacotherapy for Pediatric Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Overview and Current Status of Research. CNS Drugs. 2020;34:389–414. doi:10.1007/s40263-020-00702-y
  33. ↑ Carroll LS, Kendall K, O'Donovan MC, Owen MJ, Williams NM. Evidence that putative ADHD low risk alleles at SNAP25 may increase the risk of schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009;150B(7):893–899. doi:10.1002/ajmg.b.30915
  34. ↑ Braida D, Guerini FR, Ponzoni L et al. Association between SNAP-25 gene polymorphisms and cognition in autism: functional consequences and potential therapeutic strategies. Transl Psychiatry. 2015;5(1):e500. doi:10.1038/tp.2014.136
  35. ↑ Geissler JM, International Parkinson Disease Genomics Consortium members, Romanos M et al. No genetic association between attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and Parkinson's disease in nine ADHD candidate SNPs. Atten Defic Hyperact Disord. 2017;9(2):121–127. doi:10.1007/s12402-017-0219-8
  36. ↑ Hawi Z, Cummins TD, Tong J et al. The molecular genetic architecture of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2015;20(3):289–297. doi:10.1038/mp.2014.183
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